Wiskott-Aldrich综合征(WAS),又称湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征,是一种以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷以及易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤为临床特点的原发性联合免疫缺陷病,发病机制尚不完全清楚。

其发病率为1/万~1/万,为一种X连锁隐性遗传病,多起病于6月龄以下的男婴。缺陷基因定位于X染色体短臂着丝点周围Xp11.22-p11.23。

依据患儿临床症状、血常规、外周血涂片、免疫球蛋白(Ig)水平可进行诊断,通常情况下,患儿可表现为IgM水平降低,IgA、IgE水平升高。存在WAS蛋白水平下降和(或)WASP基因突变可作为确诊WAS的依据。

目前对WAS的治疗主要为对症治疗。应避免应用阿司匹林及其他非甾体抗炎药,以免影响血小板功能。目前采用脐血或骨髓进行造血干细胞移植是治愈WAS的唯一方法。

近年来,随着感染控制、输血设备、干细胞移植等方面的改善,WAS患儿的预后有很大程度的改善,但仍然较差。

1.病例介绍

患儿男,2月龄。主因“发现肝功能异常14d,发热7d,咳嗽3d”入院。1个月前因“腹泻、血便伴体重不增1个月”入院。患儿出生体重4.2kg,出生后1个月体重为3.75kg,日腹泻10余次黄色稀糊样便,混有黏液,大便中经常可见暗红色血丝,偶有较多血便。两次入院期间多次检查血常规,均提示血小板减少。

2.诊疗经过

患儿为第2胎第2产,足月顺产,出生体重4.2kg,疫苗未按时接种,生长发育略落后于同龄儿童。母亲妊娠期无特殊药物服用史,妊娠后期出现血小板减少。

入院查体:神志清,一般状态可,呼吸平稳,周身皮肤未见瘀血、瘀斑,周身皮肤黏膜及巩膜无黄染,可见散在针尖大小出血点,皮肤弹性可,明显贫血貌,浅表淋巴结未触及肿大,口腔黏膜光滑,双瞳孔等大正圆,对光反射灵敏。双眼眶无凹陷,口唇略干,咽略发红,双侧扁桃体未及肿大,颈软。双肺听诊呼吸音粗,未闻及明显干湿啰音,心音有力,心律齐,各瓣膜听诊区未及病理性杂音,腹软不胀,无压痛、反跳痛及肌紧张,肝脾未及,未触及异常包块,肠鸣音正常。四肢活动良好,肌张力可,肢端温,毛细血管再充盈时间(CRT)3s,神经系统查体未见异常。

实验室检查:首次入院时检查血常规,结果示血红蛋白(Hb)88g/L,血细胞比容(Hct)26.7%,血小板(PLT)35×/L(~×/L),血小板平均体积(MPV)7.7fL(正常值7.5~11fL),血小板压积(PCT)0.02%(正常值0.11%~0.28%)。免疫球蛋白(Ig):IgM0.g/L(正常值0.41~1.65g/L),IgA1.11g/L(正常值0.42~1.58g/L),IgG18.6g/L(正常值4.81~12.21g/L)。巨细胞病毒IgM抗体阳性。食物过敏原(IgG)检测均提示中至高度敏感。

完善遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱分析,未见明显异常。腹部三维彩超未见腹腔明显积液及包块。头颅计算机磁共振成像(MRI)未见异常。住院期间改用深度水解蛋白配方奶粉喂养,给予蒙脱石散止泻、布拉氏酵母菌调节肠道菌群、静脉补液等基础治疗,腹泻及便血未见明显好转。输注mL血浆予以支持,给予甲泼尼龙琥珀酸钠(米乐松)2mg/kg,连续3d,以促进血小板生成,口服维生素B12、叶酸、铁剂等纠正贫血。诊断为“慢性腹泻、血小板减少症”,出院时腹泻略好转,血便次数减少,复查血常规:PLT62×/L,MPV7.6fL,PCT0.05%。二次入院时患儿持续高热,检查血常规:白细胞计数(WBC)21.8×/L,Hb67g/L,PLT35×/L,MPV8.4fL,PCT0.03%。C反应蛋白(CRP)77.8mg/L。肝功能检查示:谷氨酸转氨酶(ALT)U/L(正常值0~40U/L),天冬氨酸转氨酶(AST)U/L(正常值5~34U/L)。肺炎支原体IgM、肺炎衣原体IgM阳性,胸部计算机体层摄影(CT)检查示双肺纹理模糊,沿支气管走行可见模糊斑片影。

给予注射用盐酸头孢吡肟(马斯平)、红霉素静脉滴注,未见体温平稳,给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(米乐松)2mg/kg5d,丙种球蛋白7.5g(分3d应用),抑制炎症反应,输注滤白红细胞0.5单位,之后患儿体温平稳,复查血常规示WBC16.9×/L,Hbg/L,PLT40×/L,MPV8.0fL,PCT0.03%,CRP49.1mg/L。继续给予注射用盐酸头孢吡肟抗炎,检测尿巨细胞病毒,呈阳性,加用更昔洛韦(丽科伟)抗病毒14d,之后复查两次血常规,结果分别为PLT48×/L、MPV6.9fL、PCT0.03%,PLT34×/L,MPV6.6fL,PCT0.02%。

结合患儿腹泻迁延不愈,反复多次感染,多次检查血常规均提示血小板减少,且应用丙种球蛋白及激素后血小板未见明显上升,后期检查血常规,提示除有血小板减少外,同时还伴有血小板体积减小。考虑患儿为Wiskott-Aldrich综合征(即威斯科特-奥尔德里奇综合征,WAS)的可能性大。随后行基因检测发现患儿X染色体上WASP基因外显子3(exon3)周围内含子剪切位点突变,为c.-2AC纯和突变。

3.讨论

3.1概述

WAS又称湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征,是以血小板减少伴小血小板、湿疹、免疫缺陷以及易患自身免疫性疾病和恶性肿瘤为临床特点的一种原发性联合免疫缺陷病,发病机制尚不完全清楚。该病为X连锁隐性遗传病,缺陷基因位于短臂11带上,被命名为WASP基因[1]。WASP基因突变影响WASP蛋白表达,在造血细胞对外界刺激发生反应时,导致信号转导和细胞骨架重组障碍,影响血小板数量、大小及聚集,造成淋巴细胞迁移、信号转导及免疫突触形成异常。目前已报告多种WASP基因突变,分布于整个WASP基因,较集中于第1~4外显子与外显子7和10[2]。

3.2WAS临床特点

现已明确WASP基因突变可产生4种临床表型[3],①WAS,即典型的血小板减少伴小血小板、湿疹、反复感染;②X-连锁血小板减少症(XLT),部分轻症患儿仅表现为血小板异常和出血倾向,偶发轻度湿疹及感染;③间断性X-连锁血小板减少症,即表现为持续血小板体积减小和间断性血小板减少,仅有极轻的出血症状,无湿疹或感染征象;④X-连锁中性粒细胞减少症(XLN),即先天性中性粒细胞减少,自然杀伤细胞、血小板数量及IgA水平持续减少或在处于正常低限,MPV正常,无WAS和XLT表现。典型三联征仅在约25%的患儿中出现。主要临床表现[3-6]如下:

3.2.1血小板异常及出血

血小板减少伴小血小板是该病显著的特点,几乎发生于所有WAS和XLT患者,血常规检查常显示血小板计数70×/L,MPV常小于正常值的1/2。有证据显示,脾切除术能使WAS和XLT患儿血小板数量增加、体积增大,推测脾脏或其他网状内皮系统对血小板的破坏是血小板减少的主要原因[7]。出血倾向约出现于80%的病例中,表现为出生后6个月内血便、鼻出血、瘀点、瘀斑、口腔出血和血尿等。30%患儿可出现严重消化道出血及颅内出血。

3.2.2湿疹

典型特应性湿疹见于约80%患儿,且湿疹是WAS有别于特发性血小板减少性紫癜(ITP)的重要特征之一。发生湿疹的原因尚不清楚,推测可能与IgE升高和Th1/Th2失衡有关[8]。重症湿疹患者对治疗的反应差,因此发生机会性皮肤感染如传染性软疣、单纯疱疹及细菌感染的几率增加。由于存在广泛性免疫功能缺陷,因此反复感染的几率较高。

3.2.3免疫异常

年龄越大的WAS患者患自身免疫系统疾病及恶性淋巴增殖性疾病的风险越高,这是WAS的另一个临床特点。WAS患者既有体液免疫缺陷的证据,如血清IgM降低,IgA和IgE升高,同族血凝素效价低下,又有细胞免疫功能低下的表现,如淋巴细胞绝对数减少、皮肤迟发超敏反应减弱或消失、T细胞增殖反应低下、淋巴因子测定异常等。T淋巴细胞CD43表达减少是本病淋巴细胞异常的显著标志。WAS患儿自身免疫性疾病发生率为40%~70%[9],较常患的自身免疫性疾病包括自身免疫性溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血管炎、关节炎;少见的有炎性肠病、ITP及肾病。脾切除后早期(d)即出现自身免疫性溶血性贫血或ITP的患儿预后差,并且在WAS患儿发生自身免疫性疾病后,其肿瘤的发生率及病死率升高。

3.2.4感染

WASP基因突变导致各种免疫细胞迁移、细胞骨架重塑、免疫突触形成及细胞效应发挥等功能异常,还可导致T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞功能缺陷,故WAS患儿往往对多种病原易感,如单纯疱疹病毒、肺炎链球菌、真菌以及本例患儿所感染的条件致病微生物巨细胞病毒等。

3.2.5肿瘤

WAS并发恶性肿瘤的情况多见于青春期和成年期,发生率为10%~20%[10,11],主要为淋巴网状组织恶性肿瘤,以EB病毒阳性的B细胞淋巴瘤最常见[12]。合并肿瘤的患者预后差,2年生存率不足5%。

3.3WAS诊断

WAS诊断标准如下:男性婴儿,反复发生感染、湿疹、血小板减少,有出血性皮疹伴血清IgA和IgE正常或增高,IgG、IgM降低,同族血凝素缺乏,对多糖蛋白的抗体反应减弱。由于血小板体积减小几乎仅见于WAS病例,故发现血小板体积减小特别有助于诊断WAS。但是,由于新生儿免疫系统功能不成熟,体液及细胞免疫功能测定值可在正常范围,对于曾患ITP的男性小婴儿,应高度怀疑其为WAS患儿,因为典型症状不一定于婴儿期出现。感染和免疫异常不是诊断的必备条件。应用流式细胞术检测外周血单个核细胞WASP表达(WAS患儿不表达或表达截短型WASP),检测结果示WASP(-)。通过聚合酶链反应(PCR)直接测序可准确测出患儿WASP基因突变位点,从而能明确诊断并检出携带者,该方法还可用于产前诊断。

3.4WAS鉴别诊断

3.4.1血友病

3.4.2特发性血小板减少性紫癜

3.4.3莱特勒-西韦病

3.5治疗

3.5.1一般治疗

3.5.2血小板补充

3.5.3替代疗法

3.5.4免疫重建

3.5.5基因治疗

4.小结

(此处内容略,具体请见全文)

本文作者为中国医院小儿消化科郭静和孙梅,本文已经发表在《儿科学大查房》上。

(《儿科学大查房》原创作品,未经书面授权,其他







































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